一般认为，1661年（清顺治十八年）清顺治帝崩，皇三子玄烨继位；郑氏降将黄梧向清廷建议“平贼五策”，内容包括长达20年的迁界令，自山东至广东沿海廿里，断绝郑成功的经贸财源；毁沿海船只，寸板不许下水；同时斩成功之父郑芝龙于宁古塔（今黑龙江省牡丹江市）流徙处，（一说斩于北京菜市口，即今府学胡同西口，元代以来的刑场）；挖郑氏祖坟；移驻投诚官兵，分垦荒地。
郑成功接连听闻噩耗，加上在台将士水土不服人心惶惶，其子郑经又与乳母私通，使郑成功内外交逼，于1662年阳历6月23日（永历十六年农历五月初八）急病而亡，死前大喊：“我无面目见先帝于地下”，抓破脸面而死，年仅39岁。
然而根据夏琳《闽海纪要》和江日升《台湾外志》的记载，郑成功病情一开始并不严重，还能看书、观台、饮酒，有人认为可能是被下毒害死。
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